Object
Title: Projektowanie i synteza modyfikowanych pochodnych aminokwasowych o potencjalnej aktywności przeciwdrgawkowej i przeciwbólowej
Abstract:
Padaczka jest jednym z najczęściej występujących zaburzeń neurologicznych, dotykającym około 1-2% populacji. Charakteryzuje się bardzo złożonym patomechanizmem oraz wieloczynnikową etiologią. Główną formą leczenia większości pacjentów z padaczką jest farmakoterapia. Pomimo wprowadzenia wielu nowych leków przeciwpadaczkowych w ciągu ostatnich 20 lat, około jedna trzecia chorych nie reaguje na dostępne terapie i cierpi na padaczkę lekooporną. W związku z tym wciąż istnieje niezaspokojona potrzeba opracowania nowych substancji o szerokim spektrum działania i lepszym profilu bezpieczeństwa, które byłyby skuteczne w leczeniu napadów lekoopornych, modyfikujących przebieg choroby, a także hamujących proces epileptogenezy. Celem głównym badań własnych było uzyskanie nowych serii hybrydowych pochodnych aminokwasowych, będących pod względem strukturalnym funkcjonalizowanymi pochodnymi α-alaniny i fenyloglicyny o budowie acyklicznej, tj. związków w których pierścień pirolidyno-2,5-dionu zastąpiono podstawnikami acylowymi. Warto w tym miejscu wspomnieć, że ugrupowanie pirolidyno-2,5-dionu było fragmentem kluczowym dla aktywności związków hybrydowych zidentyfikowanych we wcześniejszych badaniach, które charakteryzowały się szeroką aktywnością przeciwdrgawkową w modelach mysich. Wspomniana modyfikacja pozwoliła przybliżyć strukturę nowych pochodnych do budowy lakozamidu, będącego jednym z na ; jnowszych leków przeciwpadaczkowych. Z uwagi na silne działanie ochronne lakozamidu w modelach drgawek indukowanych prądem eklektycznym założono, że związki będące przedmiotem niniejszych badań będą w szczególności aktywne w teście maksymalnego elektrowstrząsu (MES) oraz 6 Hz (32 mA i 44 mA). Dalsze modyfikacje polegały na otrzymaniu pochodnych zawierających pierścień pirolidyn-2-onu (analogi lewetyracetamu) oraz nawiązujących swoją budową do znanych antagonistów kanału TRPV1. Ponadto, mając na uwadze fakt, iż chiralność jest niezwykle istotną właściwością cząsteczki, która może wpływać na aktywność lub toksyczność, dla związków o najsilniejszym działaniu przeciwdrgawkowym otrzymano ich poszczególne enancjomery. W ramach przeprowadzonych badań chemicznych otrzymano bibliotekę 76 oryginalnych i zróżnicowanych strukturalnie związków chemicznych, których synteza wymagała przygotowania 150 produktów pośrednich. W badaniach farmakologicznych in vivo (myszy, i.p.), 25 związków charakteryzowało się szerokim spektrum aktywności w dwóch zwierzęcych modelach drgawkowych (MES i 6 Hz [32 mA]), a 12 z nich również modelu drgawek lekoopornych 6 Hz (44 mA). Najaktywniejsze substancje w grupie pochodnych fenyloglicyny to enancjomery (R)-96 oraz (R)-111, natomiast wśród pochodniach α-alaniny - racemat 139, jak i jego oba enancjomery - (R)-168 oraz (S)-168). Wybrane związki zostały również przeb ; adane w teście ivPTZ oraz modelu drgawek rozniecanych pentylenotetrazolem (PTZ), po którym zbadano ekspresję czynników neurotroficznych, takich jak mBDNF i NGF w hipokampie i korze mózgowej myszy, a także poziom neuroprzekaźników, glutaminianu i GABA. Należy podkreślić, iż otrzymane pochodne wykazały również silne działanie antynocyceptywne w modelu bólu tonicznego indukowanego formaliną, w bólu indukowanym kapsaicyną oraz w modelu bólu neuropatycznego indukowanego oksaliplatyną i streptozotocyną u myszy. Badania in vitro przeprowadzone w grupie pochodnych fenyloglicyny ujawniły, że związki te działają poprzez wielokierunkowy mechanizm – oprócz blokowania kanału TRPV1, hamowały również prądy wapniowe i sodowe w stężeniu 10 μM. Z kolei dla pochodnych α-alaniny, badania elektrofizjologiczne wykorzystujące metodę patch-clamp, pokazały, że substancje te hamują szybkie prądy sodowe w tym samym stężeniu (10 μM). Korzystne właściwości lekopodobieństwa dla związków wiodących potwierdziły także dalsze badania obejmujące ocenę profilu farmakokinetycznego, a także ADME-Tox (tj. wysoka stabilność metaboliczna na mikrosomach wątroby ludzkiej, słaby wpływ na CYP, brak hepatotoksyczności, neurotoksyczności, itp.). Wyniki badań własnych stały się przedmiotem polskiego zgłoszenia patentowego nr P.447254 złożonego w Urzędzie Patentowym RP 22 grudnia 2023 r.
Place of publishing:
Level of degree:
Degree grantor:
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Promoter:
Date issued:
Identifier:
Call number:
Language:
Access rights:
Object collections:
Last modified:
Apr 24, 2025
In our library since:
Apr 24, 2025
Number of object content hits:
0
Number of object content views in PDF format
0
All available object's versions:
http://dl.bm.cm-uj.krakow.pl:8080/publication/5250
Show description in RDF format:
Show description in OAI-PMH format:
| Edition name | Date |
|---|---|
| ZB-142295 | Apr 24, 2025 |
Objects
Similar
Jakubiec, Marcin
Ślusarczyk, Marietta Teresa
Gunia-Krzyżak, Agnieszka
Góra, Małgorzata
Kocot-Kępska, Magdalena
Jagła, Grzegorz
Abram, Michał
Sudoł-Tałaj, Sylwia
